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Un anno dopo gli eventi del precedente film, a New York, Laura Crane, giovane professoressa di storia del cinema, ha un appuntamento con un ragazzo che la chiama e le dice di avere problemi nel raggiungere il locale. Uscita dal locale dove aspettava, la ragazza si addentra in un vicolo buio dove viene pugnalata e uccisa da un individuo travestito da Ghostface che si rivela essere Jason Carvey, suo studente, che vuole continuare il progetto iniziato da Richie Kirsh a Woodsboro. Tornato a casa, Jason riceve una telefonata da colui che crede essere Greg (il suo coinquilino) che finge di essere Ghostface. Tuttavia, nel parlare col suo interlocutore, Jason troverà il cadavere del suo amico e verrà ucciso da un nuovo assassino.

Nel frattempo, a New York vivono le sorelle Sam e Tara Carpenter, insieme ai gemelli Chad e Mindy (tutti sopravvissuti al quinto film) e ai loro coinquilini Ethan (compagno di stanza di Chad), Quinn e Anika (nuova fidanzata di Mindy). Sam è in cura dal dottor Stone che però non sembra in grado di trovare una soluzione ai suoi problemi e deve fare i conti con la notizia diffusasi della sua parentela con Billy Loomis (fatto che l'ha resa agli occhi di tutti responsabile degli omicidi avvenuti a Woodsboro l'anno prima) da cui derivano cattive azioni nei suoi confronti. Tara invece cerca di farsi una vita normale, estraniandosi da ciò che successe a Woodsboro e rifiutando le terapie.